Anti VEGF препараты
Ежегодно количество пациентов, страдающих от сахарного диабета, увеличивается во всем мире. В настоящее время этот показатель составляет примерно 130 миллионов человек, а через 10 лет (по прогнозам ВОЗ) он увеличится почти в три раза (до 350 миллионов пациентов). В России более 2,5 миллионов человек более сахарным диабетом. Причем это только официальные данные статистики, тогда как истинное число людей с сахарным диабетом превышает этот показатель в 2-3 раза.
В последние годы активно ведется разработка по поиску и практическому внедрению препаратов, которые предназначены для лечения диабетической ретинопатии. Эти лекарства при совместном их назначении с традиционными средствами помогают улучшить отдаленный прогноз для зрения пациента. В практической офтальмологии стали использовать лекарства, которые блокируют эндотелиальный фактор роста сосудов. Этот белок является ведущим звеном в реализации механизма неоваскуляризации и сосудистой гиперфильтрации, которые возникают в сетчатке у пациентов с сахарным диабетом. Чтобы понять насколько может быть эффективна и безопасна эта группа препаратов (VEGF) при лечении диабетической ретинопатии, нужно понимать патогенез заболевания и физиологическое влияние VEGF на организм.
Патогенез диабетической ретинопатии
Ведущим компонентом, который оказывает влияние на сосуды при сахарном диабете, является постоянная гипергликемия, то есть высокое содержание в крови глюкозы. Это состояние приводит к запуску целой системы патологических процессов на патофизиологическом, биохимическом и молекулярно-генетическом уровне. В результате происходит повреждение сетчатки глаза.
В процессе повреждения эндотелиальной выстилки сосудов сетчатки происходит активация механизмов, которые усиливают синтез веществ (цитокины, факторы роста, белки внеклеточного матрикса), участвующих в гибели клеток (через дисфункцию и апоптоз). В результате всех этих трансформаций происходит запустевание сосудистого русла и повышенная фильтрация компонентов крови. Кроме того, возникают кровоизлияния гибель перицитов. В итоге поражения сосудистой сети развивается гипоксия сетчатки.
В ответ на недостаток кислорода в клетках сетчатки усиливается синтез белка, который в итоге приводит к увеличению количества VEGF. Это вещество выделяется во внеклеточное пространство и оказывает влияние на эпителиальные клетки. Последние начинают усиленно делится и потенцируют формирование новых сосудов.
Сосудистый эндотелиальный фактор роста в норме и патологии
Белок VEGF впервые был выделен еще в 1983 году. Его основной задачей было увеличение проницаемости сосудистой стенки артерий, расположенных в опухолевом узле. Белок этот относится к гликопротеинам и имеет структурные сходства с фактором роста тромбоцитов. В его составе имеется пять типов рецепторов (с тирозинкиназной активностью), то есть влияние на VEGF могут оказывать процессы эмбриогенеза, беременности, заживления раневых повреждений, рост опухолей, репродуктивная функция у женщин, развитие ишемической болезни и диабетической ретинопатии.
Белок VEGF-А изучен в наибольшей степени. У этого вещества имеется несколько изоформ, но основное влияние на клетки оно оказывает через тирозиновый рецептор, который расположен в структуре мембраны. При интравитреальном введении блокатора VEGF 165 происходит значительное замедление процессов патологической неоваскуляризации, при этом на физиологическую васкуляризацию влияние практически отсутствовало или было незначительным.
Кроме того, VEGF принимает участие в эмбриогенезе и раннем ангиогенезе. У взрослых людей в стенке сосудов эндотелиальный фактор роста действует двояко: с одной стороны, он способствует выживанию эндотелиальных клеток, с другой – стимулирует сосудистую проницаемость и вызывает расширение просвета артерий. Например, в почках VEGF контролирует работу фильтрационной системы и отвечает за гломерулогенез. Кроме того, это белок влияет на регенерацию мышечных клеток, перестройку миокарда и вызывает образование костной ткани внутри хрящей.
Помимо физиологических процессов, VEGF приводит к запуску некоторых других полезных механизмов. К ним относят рост коллатеральных сосудов в ответ на гипоксию, а также улучшение питания тканей при заживлении ран.
У пациентов с сахарным диабетом VEGF секретируется клетками пигментного эпителия сетчатки, в результате чего происходит рост новобразованнных сосудов и отек сетчатки. При сахарном диабете первого типа характерны процессы неоваскуляризации, тогда как при втором типе заболевания чаще возникает отек сетчатки, который приводит к потере центрального зрения.
Ингибиторы VEGF
Препараты из группы анти-VEGF используются при метастазировании опухолей в качестве дополнительной терапии. Ингибиторы сосудистого фактора роста представляют собой моноклональные антитела, которые с высокой точностью связываются с рецепторами VEGF, в результате чего сосудистый эндотелиальный фактор роста перестает работать. За счет подавления роста сосудов, они препятствуют дальнейшему распространению опухолевой ткани.
Недавно учеными была определена роль VEGF в развитии диабетической ретинопатии. В связи с этим препараты их группы анти- VEGF стали использовать для консервативного лечения пациентов.
В практической медицине используют несколько лекарственных препаратов, которые относятся к этой группе: пенаптаниб (селективно блокирует VEGF 165), ранибизумаб, бевацизумаб (неселективный блокатор всех изоформ).
Пегаптиниб (Макуген) имеет наибольшее сродство к изоформе белка VEGF 165. В экспериментальных исследованиях было установлено, что при интравитреальном его введении снижается степень неоваскуляризации, лейкостаза и опосредованной клеточной гиперфильтрации. Американская организация еще в 2004 году одобрила применение этого препарата у пациентов с возрастной макулярной дегенерацией.
Ранибизумаб (Люцентис) специально создан для лечения возрастной макулодистрофии. В отличие от предыдущего препарата, он влияет на все изоформы VEGF человека. В экспериментальном исследовании на обезьянах было установлено, что при интравитреальном введении Ранибизумаба снижается неоваскуляризация и проницаемость уже имеющихся сосудов. В 2006 году американский комитет разрешил применять Ранибизумаб при отечной форме возрастной макулодистрофии.
Бевацизумаб (Авастин) был синтезирован на основе мышиных антител. Он действует неизбирательно и блокирует все изоформы VEGF. Этот препарат уже начали применять для лечения влажной возрастной макулярной дегенерации, однако официально он еще одобрен для применения в офтальмологии.
Результаты клинических исследований использования анти-VEGF препаратов
Системное внутривенное введение
Такой путь введения анти- VEGF препаратов был исследован только в одной работе. При этом Бевацизумаб в дозе 5 мг/кг использовали для лечения 18 пациентов, страдающих неоваскулярной формой возрастной макулодистрофией. Количество введений лекарства составляло 1, 2, 3 с интервалом в две недели. Исследование было неконтролируемым.
Уже через две недели после начала исследования отмечалось повышение остроты зрения. Параметры сохранились на высоком уровне в течение всего периода наблюдения (24 недели). Также отмечалось уменьшение толщины сетчатки к конце наблюдения. Несмотря на такую высокую эффективность препарата, в работе не изучались возможные побочные эффекты.
Интравитреальное введение
В крупных клинических исследованиях изучалась активность пегаптаниба и ранибизумаба при интравитреальном их введении. В результате было установлено, что активность ранибизумаба превышает активность пегаптаниба. Однако количество побочных эффектов в последнем случае также меньше. Среди неблагоприятных влияний ранибизумаба наибольшее значение имеют патологии сердца и сосудов (в том числе инсульт), склонность к кровотечению.
Эти препараты изучались и на пациентах с сахарным диабетом. В одном крупном исследовании (многоцентровом, двойном слепом) приняло участие 172 пациента с биабетическим отеком макулы. У пациентов, которых лечили пегаптанибом, зрительная функция к концу исследования (через 36 недель) была значительно лучше, чем в группе сравнения. Кроме того, толщина центральной зоны сетчатки была ниже, а к лазерному лечению приходилось прибегать реже.
В современной клинической офтальмологии Бевацизумаб применяют для предоперационной подготовки перед витрэктомии при пролиферативной диабетической ретинопатии.
Возможные побочные эффекты при введении анти-VEGF
Системные побочные эффекты
Введение препаратов анти- VEGF производится непосредственно в вещество стекловидного тела сквозь склеру. Несмотря на это, часть лекарства может проникать в системный кровоток. В результате могут возникать различные нежелательные последствия. Среди системного влияния ингибиторов VEGF внимание следует уделить гипертензии и протеинурии. Чаще всего эти изменения возникают на фоне лечения онкологических заболеваний. Гипертензия возникает вследствие увеличения периферического сопротивления сосудов из-за угнетения синтеза оксида азота клетками эндотелия (в норме стимулируется VEGF). Также нарушается и функция почек, что может стать причиной повышения давления. Среди других симптомов системного влияния анти- VEGF следует отметить бесплодие, ремоделирование миокарда, угнетение регенеративных процессов в мышечной ткани, нарушение процессов регенерации, развитие кровотечений и стенки желудка или кишки, нарушение формирования коллатералей.
Все перечисленные системные побочные эффекты особенно опасных для пациентов, страдающих сахарным диабетом.
Офтальмологические осложнения
При интравитреальном введении ингибиторов VEGF чаще всего возникают следующие местные осложнения: отслойка сетчатки, повреждение хрусталиковой линзы, эндофтальмит. Встречаются подобные отклонения не часто, при этом риск осложнений выше у пациентов с сахарным диабетом, потому что они требуют непрерывного лечения на протяжении нескольких лет.
Помимо реакции на интравитреальное введение, могут возникать осложнения, непосредственно связанные с действием антагонистов VEGF. Этот белок, в норме синтезируемый клетками пигментного эпителия сетчатки, способствует нейропротекции фоторецепторов, а также отвечает за развитие хориокапилляров. Если использовать селективный блокатор VEGF пегаптаниб, то количество ретинальных ганглиозных клеток не уменьшается.
При интравитрелаьном введении неселективного блокатора VEGF бевацизумаба также не удалось обнаружить токсического влияния на ганглиозные клетки сетчатки. Несмотря на отсутствие подтверждения повреждающего влияния на сетчатку, при проведении световой микроскопии удалось обнаружить разрушение митохондрий во внутреннем сегменте фоторецепторного слоя. Также в экспериментальной работе на грызунах установлено усиление апоптоза в результате интравитреального введения бевацизумаба. В настоящее время ученые продолжают поиск селективных анти- VEGF препаратов, которые не оказывали бы влияние на нейропротективное действие этого белка.
Заключение
Интравитреальное введение ингибиторов VEGF является эффективным способом минимизации системных эффектов и точной доставки лекарства к цели. Изучение этого метода лечения при возрастной макулодистрофии, диабетическом макулярном отеке, пролиферативной диабетической ретинопатии дало убедительные положительные результаты. При этом нужно учитывать, что интравитреальный путь введения препаратов является инвазивной методикой, поэтому существует риск развития осложнений (отслойка сетчатки, кровотечение, эндофтальмит).На современном фармацевтическом рынке в качестве анти-VEGF препаратов применяют ранибизумаб, пегаптаниб, бевацизумаб. Эти лекарства используют как дополнительное лечение, но они улучшают отдаленный прогноз и снижают потребность в лазерной коагуляции сетчатки. Также подобную терапию можно проводить для предоперационной подготовки при витрэктомии и антиглауматозных вмешательствах.
В связи с тем, что на фоне длительного лечения анти-VEGF могут обостриться различные сердечно-сосудистые заболевания, этот тип побочных эффектов требует дальнейшего изучения в особенности у пациентов с сахарным диабетом.
